Mit diesem innovativen Gerät lassen sich Medikamente leichter herstellen

Um Arzneimittel, Duftstoffe oder Aromen zu synthetisieren, ist die Grignard-Reaktion in der chemischen Industrie unverzichtbar. So findet man bei jeder zehnten Synthese der wichtigsten Pharmaka mindestens einen Syntheseschritt nach diesem Prinzip, teilweise sogar mehrere Grignard-Reaktionen. Namensgeber ist der französische Chemiker Victor Grignard (1871 bis 1935). Er untersuchte das später nach ihm benannte Prinzip ab 1899 und erhielt 1912 dafür den Nobelpreis für Chemie.

Seit rund 120 Jahren ist dieser Syntheseweg wichtig, um Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu knüpfen. Nur machen Grignard-Reaktionen bei der Anwendung zahlreiche Schwierigkeiten. Fraunhofer-Ingenieure haben jetzt einen innovativen, hochskalierbaren Reaktor mit Durchfluss entwickelt, um die Reaktion besser zu kontrollieren und um Ausbeuten zu verbessern.

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Stärken und Schwächen der Grignard-Reaktion

Zum Hintergrund: Bei der Grignard-Reaktion versetzt man halogenierte organische Verbindungen, meist Bromide oder Iodide, seltener Chloride, mit metallischem Magnesium. Als Lösungsmittel eignen sich Ether, beispielsweise wasserfreien Diethylether oder wasserfreies Tetrahydrofuran. Dabei entsteht eine metallorganische Verbindung. Sie wird mit einer anderen Komponente, etwa einem Keton, umgesetzt. Wie mit einem Baukasten lassen sich größere Moleküle aus kleineren Komponenten herstellen. Kombiniert man mehrere Grignard-Reaktionen, entstehen komplexe Moleküle.

Diesen Vorteilen stehen einige Schwächen der Reaktion gegenüber: Grignard-Synthesen umfassen die feste Phase, metallisches Magnesium, und die gelöste Phase mit organischen Halogeniden. Es kann dauern, bis solche Zwei-Phasen-Reaktionen „anspringen“. Dann laufen sie jedoch schnell und produzieren viel Wärme, die abgeführt werden muss. Um dies zu steuern, setzt man organische Halogenide nur langsam unter starkem Rühren zu, was zu einer weiteren Zeitverzögerung führt. Außerdem treten Verunreinigungen auf, wenn beispielsweise das gewünschte Syntheseprodukt erneut mit der metallorganischen Grignard-Verbindung reagiert. Die Ausbeute verringert sich, und aufwändige Reinigungsschritte sind erforderlich.

Mit Durchflussreaktoren Grignard-Reaktionen besser steuern

Ingenieure am Fraunhofer-Institut für Mikrotechnik und Mikrosysteme IMM in Mainz konnten jetzt zeigen, wie sich solche Schwierigkeiten umgehen lassen. „Wir ersetzen den großen Rührkessel durch einen Durchflussreaktor“, sagt Gabriele Menges-Flanagan vom Fraunhofer IMM. „Auf diese Weise können wir die volle Macht der Reaktion ausnutzen und die Temperatur dennoch wunderbar kontrollieren.“

Menges-Flanagan und ihre Kollegen entwickelten für Synthesen einen speziellen Durchflussreaktor und beschickten diesen mit Magnesiumspänen als Ausgangsstoff für Grignard-Reaktionen. Der Reaktor ist ringförmig gebaut. Im inneren und äußeren Bereich sind Kühlspiralen angeordnet, um Wärme abzuführen. Die Forscher verwenden dafür ein spezielles Öl. Wasser könnte bei einem Bruch der Kühlung explosionsartig mit der metallorganischen Verbindung reagieren. Das organische Halogenid wird von unten nach oben in den Reaktor gepumpt. Es hat aufgrund der großen Oberfläche der Magnesiumspäne mit dem Metall intensiven Kontakt. Innerhalb weniger Minuten kommt es zur Reaktion.

Die ständige Bewegung aller Chemikalien verringert das Risiko von Nebenreaktionen. Durch den Magnesiumüberschuss reagieren organische Halogenide vor allem mit dem Metall und nicht mit anderen Molekülen. Außerdem werden die metallorganischen Verbindungen gleich abtransportiert. Synthesen lassen sich besser steuern, und die Ausbeute verbessert sich.

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Vom Labor zur Pilotanlage

Nachdem die Forscher am Fraunhofer IMM ihren Mikroreaktor erfolgreich entwickelt und getestet hatten, wagten sie sich an die Hochskalierung von Grignard-Reaktionen. Sie kombinierten vier Einzelmodule zur Pilotanlage, um bis zu 20 Liter gelöster Ausgangsstoffe in einer Stunde umzusetzen. Grignard-Synthesen lasen sich kontinuierlich oder diskontinuierlich betreiben. Mit mehr als vier Einzelmodulen steigt die Kapazität weiter an – bis hin zu industriellen Dimensionen. „In die gesamte Entwicklung vom Labormaßstab bis hin zur Pilotanlage flossen Rückmeldungen aus der Industrie ein“, sagt Menges-Flanagan. Die Pilotierung bei Industriekunden sei in etwa einem Jahr denkbar.

Die Reaktoren eignen sich aber nicht nur für Grignard-Reaktionen, sondern auch für Synthesen mit zinkorganischen Verbindungen. Dann befindet sich metallisches Zink im Inneren. Auch hier arbeiten Chemiker mit organischen Halogeniden. Erste Experimente im Labormaßstab verliefen vielversprechend. Im nächsten Schritt soll die Hochskalierbarkeit untersucht werden.  

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