Natural Born Killers 2.0 – neue Immunzellen gehen auf Tumorjagd

In der Krebsforschung setzen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler große Hoffnungen auf den Einsatz von künstlich hergestellten Immunzellen, sogenannten CAR-NK-Zellen (chimäre Antigenrezeptor-natürliche Killerzellen). Diese Zellen können so programmiert werden, dass sie gezielt Krebszellen angreifen und zerstören. Ein Forschungsteam des Massachusetts Institute of Technology (MIT) und der Harvard Medical School hat nun eine neue Methode entwickelt, um CAR-NK-Zellen noch effektiver zu machen. Durch gezielte genetische Veränderungen konnten die Forschenden die Wahrscheinlichkeit einer Abstoßung durch das Immunsystem der Betroffenen deutlich verringern – ein häufiges Problem bei dieser Art von Behandlung.

Der neue Ansatz könnte auch die Entwicklung von „gebrauchsfertigen“ CAR-NK-Zellen erleichtern, die Patientinnen und Patienten unmittelbar nach der Diagnose verabreicht werden könnten. Bisher dauert die Herstellung solcher Immunzellen in der Regel mehrere Wochen. „Dadurch können wir CAR-NK-Zellen in einem einzigen Schritt entwickeln, die eine Abstoßung durch die T-Zellen des Wirts und andere Immunzellen vermeiden. Außerdem töten sie Krebszellen besser ab und sind sicherer“, erklärt Jianzhu Chen, Professor für Biologie am MIT und Mitautor der Studie. In Experimenten mit Mäusen, denen ein humanisiertes Immunsystem transplantiert wurde, konnten die gentechnisch veränderten Immunzellen die meisten Krebszellen zerstören, ohne vom Immunsystem der Tiere angegriffen zu werden.

Wie die Immunzellen Krebszellen aufspüren und zerstören

NK-Zellen spielen eine wichtige Rolle in der natürlichen Immunabwehr des Körpers. Ihre Hauptaufgabe besteht darin, Krebszellen und virusinfizierte Zellen zu erkennen und abzutöten. Dabei setzen die Immunzellen unter anderem ein Protein namens Perforin frei, das Löcher in die Zellmembran der Zielzellen bohrt und so deren Tod herbeiführt – ein Prozess, der als Degranulation bezeichnet wird. Um CAR-NK-Zellen zur Behandlung von Krebsbetroffenen herzustellen, entnehmen Ärzte oder Ärztinnen zunächst Blutzellen, isolieren daraus die NK-Zellen und verändern diese genetisch so, dass sie spezifische Proteine auf der Oberfläche von Krebszellen erkennen und angreifen können.

Die manipulierten Immunzellen werden anschließend vermehrt, bis eine ausreichende Menge für die Rückgabe an die Patienten und Patientinnen zur Verfügung steht. Dieser Prozess dauert jedoch mehrere Wochen, und die Zellen sind möglicherweise nicht so lebensfähig wie solche von gesunden Spendenden. Daher suchen Forschende nach Alternativen, bei denen NK-Zellen von gesunden Menschen verwendet werden können. Diese könnten in großen Mengen gezüchtet und bei Bedarf sofort eingesetzt werden. Allerdings besteht dabei das Risiko, dass das Immunsystem der Empfängerinnen oder Empfänger die fremden Zellen als Bedrohung erkennt und angreift, bevor diese ihre Wirkung gegen die Krebszellen entfalten können.

Genetische Veränderungen schützen Immunzellen vor dem Immunsystem

In der aktuellen Studie haben die Forschenden nun einen Weg gefunden, wie die Spender-NK-Zellen dem Immunsystem der Betroffenen „entkommen“ können. Sie fanden heraus, dass die Immunzellen einer Attacke durch körpereigene T-Zellen entgehen können, wenn sie keine HLA-Klasse-1-Proteine auf ihrer Oberfläche tragen. Diese Proteine können normalerweise eine Immunreaktion auslösen, wenn sie als fremd erkannt werden. Durch den Einbau einer speziellen RNA-Sequenz (siRNA) konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Gene für HLA-Klasse-1 in den NK-Zellen ausschalten. Zusätzlich statteten sie die Immunzellen mit Genen für das CAR-Protein sowie für die Moleküle PD-L1 oder HLA-E aus, die die Krebsbekämpfung verbessern.

Die gentechnisch veränderten CAR-NK-Zellen wurden in Mäusen getestet, denen zuvor ein menschenähnliches Immunsystem sowie Lymphomzellen transplantiert worden waren. Tiere, die die modifizierten Immunzellen erhielten, zeigten einen deutlich besseren Therapieerfolg: Die CAR-NK-Zellen überlebten mindestens drei Wochen lang und konnten den Krebs fast vollständig beseitigen. In Kontrollgruppen hingegen, die unveränderte NK-Zellen oder solche mit nur dem CAR-Gen erhalten hatten, wurden die Immunzellen binnen zwei Wochen vom Immunsystem der Mäuse zerstört, und der Tumor wuchs ungehindert weiter. Zudem traten bei den optimierten CAR-NK-Zellen seltener gefährliche Nebenwirkungen wie das Zytokinfreisetzungssyndrom (Zytokinsturm) auf.

Einsatz der Immunzellen auch gegen Autoimmunerkrankungen?

Aufgrund des potenziell besseren Sicherheitsprofils könnten die neu entwickelten CAR-NK-Zellen in Zukunft möglicherweise die bisher eingesetzten CAR-T-Zellen in der Krebsimmuntherapie ablösen. Die in der Studie vorgestellte Methode ließe sich dabei auf alle CAR-NK-Zellen anwenden, die derzeit zur Behandlung verschiedener Krebsarten entwickelt werden, so Seniorautor Chen. Die Forschenden planen nun, in Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen des Dana-Farber Cancer Institute, eine klinische Studie zu ihrem Ansatz durchzuführen. Darüber hinaus wollen sie gemeinsam mit einem Biotech-Unternehmen testen, ob sich die genetisch veränderten Immunzellen auch zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie Lupus eignen, bei denen sich das fehlgeleitete Immunsystem gegen körpereigenes Gewebe richtet.