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Eiweißmoleküle, die einen bislang wenig genutzten Immun-Checkpoint blockieren und dadurch eine deutlich stärkere Anti-Tumor-Reaktion ermöglichen, stehen im Zentrum der Forschung des Massachusetts Institute of Technology (MIT) und der Stanford University: Statt auf die bekannte PD-1/PD-L1-Achse zu setzen, greifen sie an einem anderen Kontrollpunkt ein, den Zuckermoleküle auf der Oberfläche von Krebszellen steuern. Die Forschung, an der Jessica Stark vom MIT und Carolyn Bertozzi von der Stanford University maßgeblich beteiligt sind, eröffnet die Perspektive, dass deutlich mehr Patientinnen und Patienten von moderner Immuntherapie profitieren könnten.
Molekulare Bremse unterbinden
Die neue Methode basiert auf der Erkenntnis, dass Tumorzellen bestimmte Glykane auf ihrer Außenseite tragen, die wie eine Art molekulare Bremse auf Immunzellen wirken und deren Angriff verhindern. Diese Zuckermoleküle können an Rezeptoren auf Immunzellen binden und dort einen Signalweg aktivieren, der die Abwehrreaktion dämpft und es Krebs so erleichtert, unentdeckt zu bleiben. Die Arbeitsgruppen entwickelten Moleküle, die diese Glykane mit Lektinen blockieren und damit den hemmenden Kontakt zwischen Tumorzellen und Immunzellen unterbinden. Um dies effizient zu erreichen, konstruierten sie sogenannte AbLecs – Antikörper-Lektin-Chimären –, die ein Lektin mit einem gegen Tumorstrukturen gerichteten Antikörper vereinen und so eine präzise Anreicherung an der Krebszelloberfläche ermöglichen.
Krebstherapie über glykanbasierte Checkpoints
Ein zentrales Element dieses Ansatzes ist die Umkehr einer von Krebszellen aktivierten Kontrollinstanz, die verhindert, dass Immunzellen wie T-Zellen, Makrophagen oder natürliche Killerzellen ihre zerstörerische Wirkung entfalten. Anders als klassische Checkpoint-Inhibitoren richten sich AbLecs gegen glykanbasierte Signalwege, bei denen Sialinsäure-haltige Glykane auf Tumorzellen mit Siglec-Rezeptoren auf Immunzellen interagieren. Diese Bindung löst normalerweise eine immunsuppressive Kaskade aus, die die Immunantwort ausbremst. Indem die neuen Moleküle die Glykane direkt besetzen, verhindern sie, dass Siglecs an Sialinsäuren andocken. Sie nehmen der Krebszelle damit einen wichtigen Mechanismus der Immunflucht.
Lektine an den richtigen Ort bringen
Tumorzellen zeigen häufig eine hohe Dichte an Sialinsäure-haltigen Strukturen. Genau auf diese Besonderheit zielt die neue Technologie ab: Die Lektindomäne der AbLecs bindet an Sialinsäuren, während der Antikörperarm die spezifische Erkennung der Krebszellen sicherstellt. Auf diese Weise werden große Mengen der Lektine genau dorthin gebracht, wo sie gebraucht werden. Laut Stark handelt es sich um eine neue Klasse von Proteintherapeutika, die glykanbasierte Immun-Checkpoints blockieren und so die Immunantwort gegen Krebs deutlich verstärken soll.
Krebs-Therapie mit modularen AbLecs
Für ihre Experimente konstruierten die Forschenden zunächst ein AbLec auf Grundlage des Antikörpers Trastuzumab, der an das Oberflächenprotein HER2 bindet und bereits bei Brust-, Magen- und Darmkrebs eingesetzt wird. Ein Arm dieses Antikörpers wurde durch ein Lektin ersetzt. Ein chimäres Molekül entstand, das sowohl die tumorspezifische Zielstruktur als auch die relevanten Glykane adressieren kann. In Zellkulturen zeigte sich, dass diese AbLecs Immunzellen so umprogrammieren, dass sie Tumorzellen effektiver angreifen und zerstören.
Test im Mausmodell
Im nächsten Schritt testeten die Teams die AbLecs in einem Mausmodell, in dem Tiere so verändert wurden, dass sie menschliche Siglec-Rezeptoren und Antikörperrezeptoren trugen. Diesen Mäusen wurden Krebszellen injiziert, die Metastasen in der Lunge ausbilden. Bei Tieren, die das neu entwickelte AbLec erhielten, fanden sich anschließend deutlich weniger Lungenmetastasen als in der Vergleichsgruppe, die nur mit Trastuzumab behandelt wurde. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Blockieren des glykanbasierten Checkpoints zusätzliche antitumorale Effekte freisetzt. Dies könnte Patientinnen und Patienten, die auf etablierte Immuntherapien nicht ansprechen, neue Optionen im Kampf gegen Krebs eröffnen.
Perspektiven für künftige Krebs-Therapie
Ein wesentlicher Vorteil der AbLec-Plattform liegt in ihrem modularen Aufbau: Die Forschenden konnten zeigen, dass sich der Antikörperarm austauschen lässt. Ebenso können unterschiedliche Lektine integriert werden, die andere an der Immunsuppression beteiligte Glykane erkennen, oder Antikörper, die gegen klassische Checkpoint-Proteine wie PD-1 zielen. Stark beschreibt AbLecs daher als „Plug-and-Play“-System, bei dem sich Köderrezeptordomänen und Antikörperarme flexibel kombinieren lassen, um verschiedene Antigene und Glykanstrukturen in unterschiedlichen Krebsarten anzugehen.
Breite Förderung
Innerhalb der kommenden zwei bis drei Jahre sollen erste klinische Studien beginnen, um Sicherheit und Wirksamkeit der Methode beim Menschen zu prüfen. Mehrere Förderprogramme und Stiftungen unterstützten die Forschung. Diese breite Förderung unterstreicht die Hoffnung, dass der neue Ansatz langfristig die Behandlung von Krebs grundlegend erweitern könnte.
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