Kölner Forschende testen Gentherapie gegen Querschnittslähmung
Forschende der Uniklinik Köln haben erstmalig an Mausmodellen gezeigt, dass sich selbst schwere Quetschverletzungen des Rückenmarks durch eine Gentherapie funktionell verbessern lassen.
Statt beschädigte Nervenbahnen direkt zu reparieren, aktiviert die Gentherapie bestehende neuronale Netzwerke und schafft neue Verbindungen im Nervensystem.
Foto: Dietmar Fischer/Uniklinik Köln
Bei Rückenmarksverletzungen verlieren Betroffene an Sensibilität in ihren Gliedmaßen, in der Regel führen diese sogar zu dauerhaften Lähmungen. Ein Forschungsteam der Uniklinik Köln hat eine Gentherapie entwickelt, die in Mausmodellen die Folgen von Rückenmarksverletzungen deutlich lindern konnte.
Neu an der aktuellen Studie ist, dass die Forschenden ihre Therapie nicht an künstlich durchtrennten Rückenmarksnerven testeten, sondern an Quetschverletzungen. Die Ergebnisse zeigen erstmals, dass die Gentherapie über alle Schweregrade solcher Kontusionsverletzungen hinweg wirksam sein kann.
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Ein Universalschlüssel für Nervenzellen
Grundlage dafür ist das synthetisch hergestellte Designer-Molekül namens Hyper-Interleukin-6 (hIL-6). Natürliche Botenstoffe, die das Zellwachstum anregen sollen, scheitern oftmals daran, dass die Zielzellen nicht die passenden Rezeptoren besitzen. Um dieses Problem zu lösen, ist hIL-6 so aufgebaut, dass es direkt an ein Basisprotein andocken kann, das praktisch auf jeder Nervenzelle vorhanden ist.
Das Designer-Molekül funktioniert hier wie ein Universalschlüssel. Nach der Injektion eines Trägervirus in den Motorkortex produzieren die Nervenzellen das hIL-6 selbst. Der Motorkortex ist ein Bereich des Gehirns, der für die Planung, Steuerung und Ausführung von Bewegungen verantwortlich ist.
Wie der neue Ansatz funktioniert
Nach einer Rückenmarksverletzung entstehen Narbengewebe und Entzündungsprozesse, die die Regeneration von Nervenzellen erschweren. Aus diesem Grund wirken Medikamente oft schwer oder können sogar schädlich sein. Um dem vorzubeugen, nutzen die Forschenden einen modifizierten, harmlosen Virus (einen AAV2-Vektor), als eine Art Nano-Transporter. Dieser wird direkt in einen intakten Bereich der motorischen Großhirnrinde injiziert. Dort liefert er den genetischen Code für hIL-6 in die Nervenzellen ab.
Die modifizierten Gehirnzellen fungieren nun als „mikroskopische Fabriken“. Sie produzieren das hIL-6 und transportieren es über ihre eigenen, intakten Nervenfasern (Axone) wie durch ein Kabelsystem abwärts bis zu sogenannten Relaisstationen im Hirnstamm. Von dort springt der Wirkstoff über die Synapsen auf die nächsten Zellen über und stimuliert diese über bestehende Nervennetzwerke.
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Hauptnervenbahn wird nicht repariert
Die eigentliche Hauptnervenbahn für willkürliche Bewegungen, der sogenannte kortikospinale Trakt wächst trotz der Therapie nicht durch die Verletzung hindurch. Stattdessen regt das hIL-6 die ferngesteuerten Relaisstationen im Hirnstamm dazu an, neue Abzweigungen und Verknüpfungen in den intakten Bereichen des Rückenmarks zu bilden.
Dieser „Umbau“ reicht aus, um den Versuchstieren mit Querschnittslähmung die Gehfähigkeit und die Koordination der Beine teilweise zurückzugeben. Der Ansatz umgeht damit eines der größten Probleme der Rückenmarksforschung: Der Wirkstoff muss nicht direkt in das verletzte Gewebe eingebracht werden, sondern nutzt bestehende neuronale Verbindungen als biologisches Transportsystem.
„Statt ausschließlich auf das Nachwachsen durchtrennter Nervenfasern zu setzen, nutzen wir auch intakt gebliebene neuronale Verbindungen. Durch Aussprossen von Seitenästen konnten diese Verbindungen neue Verbindungen herstellen, wodurch eine deutliche Funktionswiederherstellung erreicht wurde“, erklärt Dietmar Fischer, Professor am Zentrum der Pharmakologie.
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Erste Erfolge bei Mäusen
In verschiedenen Mausmodellen mit unterschiedlich schweren Kontusionsverletzungen des Rückenmarks zeigte die Behandlung konsistente Wirkung: Tiere mit der hIL-6-Therapie konnten nach der Lähmung deutlich besser laufen als unbehandelte Vergleichsgruppen.
Besonders bemerkenswert war die Wiederherstellung koordinierter Schrittmuster, die in den Kontrollgruppen nicht erreicht wurden. Die Forschenden zeigten zudem, dass vor allem sogenannte serotonerge Nervenzellen, die ihren Ursprung im Hirnstamm haben, bei der Funktionswiederherstellung durch hIL-6 eine zentrale Rolle spielen. Wurden diese Zellen gezielt ausgeschaltet, verschwanden die erzielten Verbesserungen nahezu vollständig.
„Die Therapie veränderte weder die Größe der Verletzung noch das Ausmaß des Nervenzellverlusts. Die funktionellen Verbesserungen beruhen vielmehr auf neuem Aussprossen und einer Umstrukturierung bestehender neuronaler Netzwerke“, so Fischer.
Auswirkung auf Menschen noch unklar
Obwohl die Ergebnisse dieses neuen Ansatzes bei Mäusen bereits vielversprechend sind, betonen die Forschenden, dass weitere Schritte und Studien notwendig sind, bevor eine Anwendung bei Menschen möglich wird. Noch zu lösende Fragen betreffen unter anderem die Sicherheit, optimale Dosierung und mögliche Nebenwirkungen.
Hier geht es zur Originalpublikation: Transneuronal cytokine delivery promotes functional recovery across spinal cord contusion severities via descending circuit plasticity – ScienceDirect
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