Forschung 16.02.2001, 17:28 Uhr

Gene: schwierige Gesellen

Noch lange werden die Genforscher auf der Suche nach neuen Arzneien im Dunkeln tappen.

Eine Meldung jagt die andere. Eine Gruppe internationaler Wissenschaftler hat ein Gen entdeckt, das altersbedingte Diabetes fördert. Berliner Forscher sind einer Erbanlage auf der Spur, die an der Entstehung von Neurodermitis beteiligt ist. Die bayrische Firma Xantos Biomedicine meldet, dass sie 70 Gene identifiziert hat, die bei der Entstehung von Krebs, Alzheimer und Herzmuskelschwäche eine Rolle spielen.
News dieser Art implizieren: Wer die krankheitsauslösende Gene kennt, ist vom Arzneimittel nicht mehr weit entfernt. Das Gegenteil ist der Fall. „Das Gen allein bringt uns noch gar nichts“, so Dr. Friedrich Lottspeich, Leiter der Arbeitsgruppe Proteinanalytik am Max-Planck-Institut für Biochemie, Martinsried. Vielmehr mussten Genforscher in den vergangenen zehn Monaten, seit das menschliche Genom als aufgeklärt gilt, lernen, dass die Abläufe in einer Zelle weitaus komplexer sind als angenommen und ein gezielter Eingriff daher ausgesprochen schwierig ist.
Ein Grund dafür liegt im menschlichen Genom selbst: Es besteht aus rund 3 Mrd. Bausteinen, von denen derzeit rund 99 % sequenziert sind. Nur 2 % bis 3 % sind Abschnitte mit einer definierten Funktion – die eigentlichen Gene –, der große Rest besteht aus „Wüsten“, in denen keine oder nur sehr selten aktivierte Gene liegen, oder aus Abschnitten, die zur Verpackung und Stabilisierung der Gene dienen. Andererseits haben Genforscher „Hot Spots“ ausgemacht – Bereiche, in denen zahlreiche, besonders aktive Gene liegen.
Über die Zahl der menschlichen Gene herrscht noch Unklarheit. Anlässlich der Publikation der Genkarten des Menschen traten Anfang der Woche führende Genforscher vor die Presse. Sie gehen mittlerweise davon aus, dass der Mensch nicht 100 000, sondern lediglich 26 000 bis 40 000 Gene hat, von denen die wenigsten allerdings in ihrer Funktion bekannt sind. Da die Sequenzierung selbst eine hohe Fehlerquote von 10 % bis 20 % aufweist, muss das gesamte Genom zehn Mal sequenziert werden, um ausreichend Sicherheit über die Abfolge der Basenpaare zu gewinnen. „Bis der komplette Bausatz entschlüsselt ist, dauert es noch zwei bis drei Jahre“, so Prof. Thomas Carell, Chemiker an der Universität Marburg, vergangene Woche auf einer Tagung der Gesellschaft Deutscher Chemiker.
Abgesehen von wenigen Erbkrankheiten, sind für Erkrankungen immer mehrere defekte Gene verantwortlich. Dabei bestimmen Gene selbst keine zellulären Vorgänge, sondern bergen lediglich den Bauplan für unterschiedliche Eiweißstoffe, die als Enzyme, Trägermoleküle oder Membranproteine unzählige Prozesse im Körper steuern. Der Mensch hat weitaus mehr Proteine als Gene: Schätzungsweise über eine Million unterschiedliche Proteinspezies kommt im Organismus vor.
Hier liegt die eigentliche Crux für alle Pharmaforscher. Um gezielt einen pharmazeutischen Wirkstoff zu entwickeln, der Vorgänge in einer Zelle auf gewünschte Weise verändert, muss bekannt sein, welche Rolle die Proteine spielen. Für das Funktionieren einer einzigen Zelle können aber bis zu 50 000 Proteine notwendig sein. Über das Zusammenwirken der Eiweißstoffe und über deren exakte Rolle ist noch wenig bekannt. Mehr noch: Proteine verändern häufig ihre Struktur, und ihre Funktion wird durch Temperatur, Stress, Chemikalien und Stoffwechselzustand beeinflusst. „Rückkopplungen, Abbau und Modifikationen führen zu einem dynamischen und hochregulierten Netzwerk der Genprodukte und verhindern, dass von den Genen auf die in der Zelle aktiven Proteine geschlossen werden kann“, formuliert Lottspeich.
Daher rückt eine neue Disziplin mit Namen „Proteomics“ ins Zentrum von wissenschaftlichen und kommerziellen Interessen. Proteomics hat zum Ziel, mit modernsten Analysetechniken die Zusammensetzung komplexer Proteingemische aus verschiedenen biologischen Zuständen quantitativ zu erfassen und Veränderungen zu erkennen. Heute stehen Proteinforscher dabei noch vor zwei wesentlichen Hürden: Zum einen können selbst moderne Analyseverfahren maximal die Hälfte aller Zellproteine überhaupt erfassen. Zum anderen fehlt es an Softwaresystemen, die die ungeheure Flut von Daten verarbeiten können. Erste Schätzungen gehen davon aus, dass daher der Markt für neue Analysegeräte und Bioinformatik bis 2005 auf 5 Mrd. Dollar explodieren wird.
Trotz all dieser Schwierigkeiten hoffen die Pharmafirmen dennoch auf Treffer – so zufällig sie auch sein mögen. So will Bayer in Kooperation mit dem amerikanischen Biotech-Unternehmen Millennium bis 2003 mindestens 225 krankheitsauslösende Gene identifizieren, um daraus 30 neue Wirkstoffkandidaten zu entwickeln. „Hierbei hilft uns die Aufklärung des menschlichen Genoms tatsächlich weiter“, so Dr. Rudolf Hanko, Leiter des Bayer-Breichs Feinchemikalien. Hatte die Pharmaforschung in den vergangenen 30 Jahren nicht mehr als 500 mögliche Zielproteine zur Verfügung, geht Hanko davon aus, dass die Forschung im sequenzierten Humangenom innerhalb kurzer Zeit 5000 neue Targets finden wird.
Einen Treffer konnte das Duo Bayer/Millennium bereits landen: Die Wissenschaftler identifizierten ein Gen, das bei der Entstehung von Brust- und Lungenkrebs eine Rolle spielt. Sie screenten daraufhin innerhalb von drei Wochen 570 000 Substanzen aus der Bayer-eigenen Stoffdatenbank auf deren Fähigkeit, an das entsprechende Protein zu binden. Eine Substanz erwies sich dabei im Tierversuch als besonders Erfolg versprechend und soll jetzt in den klinischen Test gehen.
Auch wenn viele davon reden: Von so genannten maßgeschneiderten Medikamenten, die die individuelle genetische Ausstattung eines Patienten berücksichtigen, halten Industrieforscher wie Hanko nicht viel. Deren Entwicklung wäre viel zu teuer, außerdem reduzierte sich damit automatisch der Markt des einzelnen Medikaments. Sicher ist aber, dass der Blick auf die genetischen Eigenarten jedes Menschen eine schnellere Identifizierung von Risikopatienten möglich macht, so dass schlimme Nebenwirkungen von Arzneimitteln besser vorhergesehen werden können. CHRISTA FRIEDL

Von Christa Friedl
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