Proteomics – Schlüssel zum Genom

Schon bald wird die Analyse des menschlichen Genoms abgeschlossen sein. Doch von einer Entschlüsselung dieser Daten und dem Verstehen, wie das Leben eigentlich funktioniert, sind die Wissenschaftler auch dann noch sehr weit entfernt. Das Genom erschließt das Repertoire an Proteinen, das ein Lebewesen bilden kann. „Aber es sagt nichts darüber aus, wo oder wann und in welchen Mengen solche Proteine aktiv in das ungeheuer dynamische Geschehen eines Organismus eingreifen“, erläutert Dr. Friedrich Lottspeich, Leiter der Proteinanalytik am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried.
So trägt jede Zelle eines Schmetterlings und seiner Raupe die gleiche genetische Information. Doch zu jedem Zeitpunkt des Entwicklungsstadiums wird immer nur ein Teil dieser genetischen Information abgerufen und in Eiweißstoffe umgesetzt – „exprimiert“. Das bestimmt den so tiefgreifenden Unterschied in Aussehen und Zustand eines Organismus.
Ein Netzwerk von Regelmechanismen schaltet Gene nach Bedarf an und aus. Es stellt die Mengenverhältnisse der Proteine, die zugleich Werkstoff und Werkzeuge einer Zelle sind, je nach Zelltyp, Umweltbedingungen und vielen anderen Faktoren äußerst genau ein. Schon kleinste Störungen dieser Beziehungen können zu deutlichen biologischen Konsequenzen führen.
Diese Aufgabe stellt enorme Herausforderungen an die Analytik, denn die Zelle eines höher entwickelten Organismus kann mehr als 10 000 unterschiedliche Proteine haben. „Das Paradigma, daß ein Gen zu einem einzigen Protein führt, gilt längst nicht mehr“, sagt Prof. Jasminka Godovac-Zimmermann, Leiterin des Zentrums für Molekularmedizin der Universität London. Werden Spaltungsvarianten, Abbau- und Umbaureaktionen berücksichtigt, so kann ein Gen bis zu acht unterschiedliche Proteine hervorbringen. Erst seit kurzer Zeit ist überhaupt eine Technik verfügbar, um die Tausende von Proteinen gleichzeitig zu analysieren, die zudem in äußerst unterschiedlichen Konzentrationen vorliegen: Einige treten nur in wenigen Kopien in einer Zelle auf, andere dagegen in millionenfacher Ausführung. Doch mit dieser Analytik eröffnen sich auf vielen Gebieten ganz neue Möglichkeiten.
Der „Monitor“, um die Vorgänge in den Zellen zu verfolgen, ist die empfindliche Reaktion, mit der die Proteinexpression auf jede noch so kleine Einwirkung reagiert. Aus den Veränderungen der Proteinmuster läßt sich auf die Prozeßabläufe innerhalb der Zellen und die Wege der biologischen Signale schließen. Die Proteomanalyse kann herangezogen werden, um mögliche Gesundheitsgefährdungen durch Chemikalien oder den Einfluß von Umweltbedingungen auf biologische Systeme zu erkennen. Fast alle Medikamente binden an Proteine, und so lassen sich mit Hilfe der Proteomanalytik ihre Wirkmechanismen aufklären. Es lassen sich aber auch die Proteine herausfiltern, die an einem Krankheitsverlauf beteiligt sind. Damit aber wird die gezielte Suche nach Wirkstoffen, welche die jeweiligen Störungen beheben können, erleichtert. „Vielleicht muß die ideale Arznei ein bestimmtes Protein herunterregeln oder inaktivieren,“ erläuterte Dr. Thomas Neumann aus der Pharmaentwicklung von Aventis in Frankfurt auf einem Workshop des Fonds der Chemischen Industrie kürzlich in Niedernhausen bei Frankfurt. Und nach seiner Aussage kann diese Analytik auf der molekularen Ebene sehr schnell zeigen, wie hoch die Dosis eines Medikamentes tatsächlich sein muß.
Derzeit müssen noch immer aufwendige Tierversuche eventuelle Nebenwirkungen von Arzneistoffen ausschließen. Viele Pharmafirmen suchen mit Hochdruck nach Alternativen, und auch hier könnten Proteomanalysen einen deutlichen Fortschritt bringen. Wo viele Tausende von Proteinen analysierbar sind, ist auch zu erkennen, an welchen Stoffwechselvorgängen Medikamente anbinden und ob daraus unerwünschte Nebenwirkungen resultieren könnten.
Große Hoffnungen setzt insbesondere die medizinische Diagnostik auf die neue Technik. Bei einigen Krebserkrankungen haben Wissenschaftler erkannt, daß schon in sehr frühen Stadien veränderte Proteinmuster in Zellen auftreten. In mehreren Forschungslaboratorien sollen auf diesem Wege Marker zur Früherkennung verschiedener Krebsformen erarbeitet werden. „Vielleicht kann später einmal mit der Proteomanalyse sogar der Verlauf einer Therapie soweit verfolgt werden, daß eine individuelle, optimale Behandlung für jeden einzelnen Patienten entwickelt werden kann“, skizziert Godovac-Zimmermann die Möglichkeiten, die jedoch nicht nur auf den medizinischen Bereich beschränkt sind. Die Methoden sind auch dazu geeignet, genetisch veränderte Proteine in Lebensmitteln zu erkennen – und dies wesentlich einfacher, als es mit bisherigen Methoden gelingt.
Bisher suchten gentechnische Manipulationen an Pflanzen mit der Einschleusung neuer Gene vor allem die Widerstandsfähigkeit gegen Viren, Bakterien, Pilze oder Fraßschädlinge zu stärken. Hier ist die Proteomananlyse angetreten, um mit der Suche nach neuen wirksamen Abwehrstoffen aus Wildpflanzen die Züchter zu unterstützen. Gerade im landwirtschaftlichen Bereich gibt es viele Produkte, deren Qualität von der Zusammensetzung ihrer Proteine abhängt, etwa die Färbeeigenschaften von Wolle oder die Festigkeit von Fasern. Hier eröffnen sich viele Möglichkeiten, mit Hilfe des noch jungen Forschungszweiges von Proteomics die Qualität der Erzeugnisse gezielt zu verbessern.
URSULA SCHIELE-TRAUTH
Schmetterling und Raupe tragen die gleiche genetische Information in ihren Zellen. Doch zu jedem Zeitpunkt des Entwicklungsstadiums wird immer nur ein Teil dieser genetischen Information abgerufen. Das bestimmt den tiefgreifenden Unterschied in Aussehen und Zustand eines Organismus.