Pflanzen und Tiere werden zu lebenden Bioreaktoren
Proteine sind ein wesentlicher Grundstoff der Biotechnologie und Pharmazeutik – und immer knapp. In diesen Wochen kommt in den USA erstmals ein Medikament auf den Markt, dessen Schlüsselprotein aus der Milch genetisch modifizierter Ziegen gewonnen wird. Auch in Pflanzen lassen sich genetische Informationen einschleusen, die dazu führen, dass in den Pflanzen Proteine produziert werden, die als Grundlage für Medikamente dienen können. Dieses Verfahren, Pharming genannt, könnte in den kommenden Jahren die Herstellung von Medikamenten revolutionieren. VDI nachrichten, Düsseldorf, 24. 4. 09, moc
Die Tabakpflanzen sehen aus wie man sie kennt, etwas kleiner vielleicht, aber mit sattgrünen Blättern. Jede Pflanze hat ihren eigenen Topf, gemeinsam stehen sie in flachen Aluminiumschalen, die fingerhoch mit Wasser gefüllt sind.
Doch die Tabakpflanzen sind keine normalen Pflanzen. Die Pflanze wurde genetisch verändert – in ihre Zellen wurde mittels einer Art Taxi, einem Agrobakterium, die genetische Information für HIV-spezifische Antikörper eingebaut.
„Tabak hat sich als Plattform für solche Versuche bewährt“, erläutert Stefan Schillberg vom Fraunhofer Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie in Aachen, einem der führenden Forschungsinstitute auf diesem Gebiet.
Wo sich innerhalb der Pflanze das gesuchte Protein bildet, lässt sich steuern: Denn um die neu eingebrachte Information zu exprimieren, wie die Biologen es nennen, brauchen die Gene so genannte Promotoren. Über diese können die Forscher dafür sorgen, dass sich die gewünschten Proteine etwa in den Blättern der Tabakpflanze bilden und weniger im Stengel oder der Wurzel.
Die Blätter werden dann geerntet, die gesuchten Proteine, in diesem Fall sind es die HIV-spezifischen Antikörper, werden aus den Blättern gewonnen.
Grundsätzlich lassen sich so viele verschiedene Proteine gewinnen. Schillberg arbeitet derzeit an einem Projekt, mittels Pharming in großen Mengen Malaria-Impfstoffe zu produzieren.
Obwohl die Wissenschaftler das Verfahren im Prinzip beherrschen, wird es immer wieder optimiert, vor allem aber die Qualität der gewonnen Proteine kontrolliert, um Beschädigungen des Proteins in der Pflanze früh zu erkennen. „Uns geht es jetzt vor allem darum“, so Schillberg, „die Tabakpflanze als Produktionsplattform zu beherrschen.“
Doch Tabak ist weltweit derzeit nur eine unter vielen Pflanzen, die als eine Art Fabrik zur Produktion von Wirkstoffen untersucht werden: Mais, Raps, Soja, Kartoffeln und Moose sind weitere Kandidaten. Gewonnen werden aus ihnen eine Vielzahl von Proteinen, seien es Hormone, Antikörper, Impfstoffe oder Interferone zur Immunstabilisierung.
Doch das erste im Pharming-Verfahren hergestellte Medikament kommt nicht von der Pflanze, sondern vom Tier.
Der Gerinnungshemmer ATryn der US-Firma GTC Biotherapeutics verhindert die Bildung von Blutgerinnseln in Blutgefäßen bei Patienten, denen das menschliche Protein Antithrombin fehlt – ein Defekt, der vererbt wird.
Gewonnen wird ATryn aus der Milch transgener Ziegen. Die genetische Struktur dieser Ziegen wurde mit der genetischen Information modifiziert, die für die Produktion des Proteins Antithrombin zuständig ist. Bestimmte Promotoren sorgen dafür, dass dieses Protein in der Milch der Ziege produziert wird.
Auch die Ziegen sind nicht die einzigen Tiere, die als Bioreaktor genutzt werden. Auch an Mäusen, Rindern, Schweinen, Kaninchen und Hühnern wird geforscht. Denn die gesuchten Proteine lassen sich nicht nur in der Milch, sondern auch im Blut der Tiere, ihrem Urin, dem Sperma oder bei Hühnern im Eiweiß deren Eier exprimieren. Diese Körperflüssigkeiten werden den Tieren abgenommen, daraus die Proteine gewonnen.
Man sollte dabei allerdings nicht vergessen, dass etwa der Erfolg des bisher einzigen Produkts auf dem Markt – ATryn – „das Ergebnis von gut fünfzehn Jahren Forschung und Entwicklung ist“, so Angelika Schnieke.
Schnieke zählt zu den Pionieren des Pharming und ist Inhaberin des Lehrstuhls für Biotechnologie der Nutztiere an der TU München. Nach der anfänglichen Euphorie in Sachen Pharming ist Schnieke heute deutlich zurückhaltender. „Die Industrie hat ihre etablierten Verfahren wie das Arbeiten mit Zellkulturen“, so Schnieke.
Und die Industrie hat hier eine Menge dazugelernt. Die Verfahren sind effizienter geworden und die Möglichkeiten, auch größere Mengen von Proteinen zu produzieren, haben sich verbessert und für wirtschaftlichen Erfolg gesorgt. „Die Industrie ist sehr vorsichtig, wenn es darum geht, diese etablierten Pfade zu verlassen“, so Schnieke.
Viel wird deshalb davon abhängen, wie sich der Markt entwickelt. Der ist noch überschaubar, für Atryn dürfte er – so der Scientific American – bei kaum 50 Mio. Dollar in Europa und den USA liegen. GTC Biotherapeutics hat aber vorgerechnet, dass ein auf Zellkulturen basierendes System, das 100 kg eines Wirkstoffes produziert, bis zu 500 Mio. Dollar koste, dass aber die 150 Ziegen von GTC diese Menge für nur ein Zehntel der Kosten produzieren könnten.
„Wir werden nachweisen müssen, dass das Pharming billiger ist als etablierte industrielle Verfahren“, sagt auch Schillberg. Doch das ist nicht der einzige Nachweis, den die junge Branche bringen muss. Denn Pharming ist nicht ohne Risiko. Während bei den Tieren noch relativ leicht sichergestellt werden kann, dass sie sich nicht unkontrolliert ausbreiten, ist das bei den Pflanzen im Freiland nicht sicher. In den USA kam es bereits zu Freisetzungen und in der Folge zur Kontamination anderer Pflanzen. Die Industrie hat das Millionen Dollar und viel Vertrauen gekostet.
„So eine Kontamination der Nahrungsmittelkette kann dazu führen“, warnt Margret Engelhard von der Europäischen Akademie zur Erforschung von Folgen wissenschaftlich-technischer Entwicklungen, „dass ein versehentlich über eine Pflanze aufgenommener Impfstoff zu einer Teilimmunisierung des Betreffenden führt und Impfungen dann nicht mehr anschlagen.“
Kontaminationen haben bisher viel Geld und Vertrauen gekostet
Wissenschaftler wie Schillberg wählen deshalb einen anderen Weg. „Wir setzen auf geschlossene Systeme.“ Dabei soll alles, vom Keimling über die Ernte der Tabakblätter bis zur Gewinnung der Proteine, vollautomatisiert in geschlossenen Anlagen ablaufen. Pflanzenwuchs und Blatternte werden dabei mit optischen Systemen überwacht. „Wenn es gelingt, so ein Verfahren zu etablieren“, so Schillberg, „dann könnten wir auch im großen Maßstab und mit hoher Produktsicherheit produzieren.“
Bei den Tieren kommt dazu das grundsätzliche ethische Problem: Wie weit darf ich ein Tier leiden lassen, etwa indem ich ihm kontinuierlich Blut zu letztlich kommerziellen Zwecken abnehme?
Dazu kommt das Problem, dass bei jedem Protein, das aus transgenen Tieren oder Pflanzen gewonnen wird, die Gefahr einer Immunreaktion beim Patienten besteht. Das aber, so Schnieke, „sollte vor der Zulassung durch klinische Studien abgeklärt werden“. Zudem gebe es bereits „beträchtliche Erfahrungen“ mit rekombinanten Pharmazeutika aus tierischen Zellen, die ja seit Jahren auf dem Markt sind.
Allerdings so Engelhard, dürfte mit ATryn, „ein gewisser Dammbruch“ stattfinden. Und zudem, so Schnieke, „laufen jetzt ein ganze Reihe von Patenten aus“, was Unternehmen den Einstieg in das Pharming-Geschäft erleichtern könnte.
„In der Forschung gibt es bereits eine zweite Welle im Pflanzen- und Tierpharming“, so Engelhard, „und sie hat durchaus Chancen, auch auf dem Markt anzukommen.“ W. MOCK
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