Arzneimittel

Maßgeschneidertes Medikament nach persönlicher Gendiagnose

– Bei der Suche nach neuen Arzneimitteln berücksichtigen Pharmakologen künftig das individuelle genetische Profil der Patienten. Denn ein Medikament, das bei dem einen Menschen vorzüglich wirkt, kann beim anderen schwere Nebenwirkungen haben.

Jeder Mensch ist einmalig. Diese schlichte Tatsache rückt jetzt auch in den Brennpunkt der Wirkstoffforschung. Denn große Pharmakonzerne aus aller Welt – von Bayer bis Glaxo Wellcome, von Aventis bis Pfizer – haben mit weiteren Partnern ein Konsortium gebildet, um die individuelle Reaktion des Menschen auf Medikamente zu erforschen. Seit April 1999 wird zu diesem Zweck eine detaillierte Karte der krankheitsrelevanten Gene erstellt.
Ausgangspunkt der Forschung ist die Humangenomanalyse. Die vollständige Sequenz der mehr als 100 000 Gene des Menschen soll in etwa einem Jahr vorliegen. Diese primäre Referenzkarte zeigt jedes Gen in einer einzigen Form. Tatsächlich aber kommt jedes Gen in mehreren Varianten oder SNiPs (single nucleotide polymorphisms) vor. Das sind kleine stabile Mutationen, die im Laufe der Evolution entstanden sind.
SNiPs kommen im Erbgut so zahlreich vor, dass sie sich hervorragend als Wegweiser auf den Chromosomen eignen. Doch sie haben noch eine andere Eigenschaft: Sie beeinflussen die Wirkung von Medikamenten. Oberstes Ziel ist es deshalb, in krankheitsrelevanten Genen möglichst viele dieser Mutationen zu ermitteln. Rund 300 000 Stück haben sich die Forscher als Richtmaß gesetzt. Damit wird die SNiP-Karte ein mächtiges Werkzeug der pharmakogenomischen Forschung. Denn erst nach der Identifizierung der mit Krankheiten assoziierten Gene geht die Arbeit richtig los.
Um Therapiekonzepte gegen die durch SNiPs gekennzeichneten Gendefekte zu entwickeln, werden die biochemischen Abläufe erforscht: vom veränderten Gen über das daraus gebildete Protein bis zum Ausbruch der Krankheit. Zunächst sucht man jene Proteine, die zur Krankheitsentwicklung beitragen – und das sind sehr viele. Die meisten der rund 30 000 bekannten Krankheiten haben zumindest teilweise genetische Ursachen. „Am Diabetes Typ II zum Beispiel, dem Altersdiabetes, sind schätzungsweise fünf bis zehn Gene beteiligt“, erklärt Dr. Egon Amann von der Dade Behring Marburg GmbH.
Auf die 100 wichtigsten Krankheiten übertragen, wären das 500 bis 1000 krankheitsassoziierte Gene bzw. Zielmoleküle. Diese 1000 Moleküle können im Körper mit vielleicht je zehn weiteren Proteinen wechselwirken, die ihrerseits wieder pharmakologische Zielmoleküle darstellen könnten. „Das ergibt theoretisch 10 000 Zielmole-küle.“ Amann schreckt das aber nicht. Denn in der Praxis verringere sich die Zahl deutlich und außerdem sei dies immer noch viel weniger als der gesamte menschliche Bestand von mehr als 100 000 Genen.
Doch das ist nur eine Seite der Medaille. Die meisten Arzneimittel werden im Körper von Enzymen umgewandelt. Aktivität und Verteilung dieser Enzyme aber können sehr variabel sein. Deshalb sind auch die Medikamente hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit von Mensch zu Mensch unterschiedlich. Mit der SNiP-Karte will man den zugrunde liegenden genetischen Varianten der Enzyme auf die Spur kommen.
Ein Beispiel dafür ist die Cytochrom–P-450-Enzymfamilie. Über 30 verschiedene Formen von Leberenzymen gehören dazu. Eine genaue Kenntnis dieser Varianten wäre für das Verordnen der Arznei sehr wichtig, da die Enzyme wichtige Zielmole-küle für das Medikament darstellen.
Die Bedeutung der SNiP-Karten ist unbestritten. Um beispielsweise ein an Leukämie erkranktes Kind mit Thiopurinen zu behandeln, sollte man dessen „Typ“ eines bestimmten Enzyms kennen. Denn in den seltenen Fällen, wenn Thiopurine enzymatisch nicht richtig umgebaut werden, kann es zu tödlichen Vergiftungen kommen. Es wäre also lebenswichtig, den Enzymtyp des Patienten vor der Behandlung gendiagnostisch zu ermitteln. Das Erbgut des Menschen entscheidet schließlich, welches Medikament am besten wirkt.
Umgekehrt bedeutet das aber auch, dass Medikamente entwickelt werden könnten, die von vornherein nur für Menschen mit bestimmten genetischen Merkmalen geeignet sind. Stößt man beispielsweise auf Substanzen, die bei 80 % der Patienten gut wirken, bei 19 % geringfügig oder gar nicht und bei 1 % tödlich sind, dürften diese auch nur individuell verschrieben werden.
SNiP-Karten und eine individuelle Gen-Diagnose werden künftig Hand in Hand gehen. Doch damit beim Arzt in Zukunft auch alles schnell und reibungslos funktioniert, ist ein weiterer Baustein notwendig – der DNA-Mikrochip. Dessen Analyse des Erbguts hilft dem Arzt bei Wahl und Dosierung des Medikaments. „Doch noch ist es nicht so weit“, meint Amann. Bisher würden erst 5 % aller Medikamente auf ihre genetisch bedingte Wirksamkeit hin überprüft. In sieben Jahren aber sollen es bereits 50 % sein. Dann geht in der Pharmaindustrie nichts mehr ohne Gendiagnostik. U. SCHULTE
Auf welchen Genen gibt es Gemeinsamkeiten, wo Unterschiede – die Genanalyse hilft der Pharmaforschung, wirksamere und besser verträgliche Medikamente zu entwickeln.

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