Arzneimittel

So lassen sich hochreine Arzneien herstellen

Wenn Chemiker im Labor biologisch wirksame Substanzen kochen, wissen sie selten, ob dabei auch tatsächlich das gewünschte Molekül herauskommt. Oft bilden sich Spiegelbilder der Wirkstoffe, die zum Teil anstelle der Heilwirkung massiven Schaden anrichten können – wie beim Contergan in den sechziger Jahren. Pharma-Firmen haben unterschiedliche Methoden entwickelt, um hochreine Arzneimittel herzustellen.

junge Frau im Gang einer Bibliothek

Foto: panthermedia.net/zhudifeng

Der Versuch, mit der rechten Hand in einen linken Handschuh zu schlüpfen, endet selten mit dem gewünschten Ergebnis. Die linke Hand gleicht der rechten wie ihr Spiegelbild – die Seiten sind also vertauscht. Eine Eigenschaft, die auch viele Moleküle teilen, vor allem solche, die den Stoffwechsel in Gang halten. Ob Erbgut, Eiweiß oder Zucker, meist existiert von ihnen noch eine zweite spiegelbildliche Form. Chiral nennen Chemiker solche Moleküle, ein Attribut, das sich vom griechischen Wort für Hand ableitet. Ihre beiden Formen heißen Enantiomere. Der Körper aber kann nur mit einem bestimmten Enantiomer etwas anfangen. Manchmal richtet sein Spiegelbild sogar Schaden an. So steht ein Enantiomer von Thalidomid, dem Wirkstoff des Contergan, unter dem Verdacht, Anfang der sechziger Jahre bei über 5.000 Kindern Missbildungen hervorgerufen zu haben.

Chemie-Nobelpreis für drei Forscher

Chemiker, die Wirkstoffe für Arzneimittel entwickeln, möchten also nur die Form mit der gewünschten Wirkung auf den Markt bringen. Doch um im Reagenzglas das richtige Molekül zu finden, müssen sie tricksen, denn chemisch sind die Formen nicht auseinander zu halten. Drei Forscher, die Kniffe ersonnen haben, wie sie an das richtige Enantiomer kommen, haben dafür jetzt den Chemie-Nobelpreis erhalten. William Knowles, Barry Sharpless und Ryoji Noyori zeichnete das Nobel-Komitee für ihren Beitrag zur katalytischen, asymmetrischen Synthese aus.

Das Feld, das sie damit erschlossen haben, beackert jetzt die Industrie – mit steigendem Ertrag. Jährlich um die 13,5 % soll der Umsatz für chirale Zwischenprodukte und Wirkstoffe weltweit steigen, von derzeit knapp 7 Milliarden Euro auf mehr als 15 Milliarden Euro, wie eine Studie von Frost and Sullivan vorhersagt. Mit den fertigen Arzneimitteln wird die Pharma-Industrie sogar noch zehn Mal mehr umsetzen.

„Mehr als drei von vier neu entwickelten Wirkstoffen kommen enantiomerenrein auf den Markt“, sagt Prof. Karlheinz Drauz, Forschungsleiter des Bereichs Feinchemie bei der Düsseldorfer Degussa AG, und meint damit, dass die Unternehmen künftig meist nur noch Medikamente mit der gewünschten Form eines Moleküls produzieren werden. Degussa liefert etwa die biologisch aktive Form von Stoffen, aus denen andere Unternehmen Arzneimittel gegen Krebs oder Bluthochdruck herstellen.

Arzneiwirkstoffe: Enzyme helfen

An die gewünschte Form eines Moleküls ist oft nur schwer zu kommen ein Verfahren dafür war jetzt immerhin nobelpreiswürdig. „Die direkte Synthese ist sicherlich der eleganteste Weg“, unterstreicht Tobias Reichelt, der bei der Bayer AG in Leverkusen Anlagen baut, in denen das Unternehmen Feinchemikalien kocht und aufbereitet. Elegant vielleicht, aber ohne Unterstützung der Natur oft umständlich und zu teuer.

Enzyme helfen da. Sie setzen die Vorläufer vieler Arzneiwirkstoffe oder gar die gesuchte Substanz selbst zusammen und spucken dabei immer nur die gewünschte Form aus. Denn auch Enzyme sind chiral und unterscheiden oft noch genauer als chemische Katalysatoren zwischen beiden Enantiomeren. Viele Firmen trimmen Mikroorganismen gentechnisch darauf, einen Wirkstoff mit ihren Enzymen zu synthetisieren – enantiomerenrein natürlich. Denn Mikroorganismen produzieren per Zellteilung die Enzyme, die sonst aufwendig isoliert werden müssten. „Wir nutzen oft mikrobiologische Methoden“, sagt Rolf Bohlmann, der bei der Berliner Schering AG in der Abteilung medizinische Chemie forscht. Schering stellt Steroidhormone für die Pille und die Hormonersatz-Therapie auch auf diesem Weg her.

„Aber wir können nicht alles enzymatisch machen“, betont Wolfgang Dersch, der bei Boehringer in Ingelheim die Verfahrenstechnik leitet. Er glaubt, die Katalysatoren nach Art der mit dem Nobelpreis gekrönten seien auf dem Vormarsch. „Wir schneidern diese Katalysatoren für eine bestimmte Aufgabe nach Maß“, so Dersch.

Auf chirale Katalysatoren jeglicher Art verzichten können die Pharma-Hersteller, wenn sie das chirale Reservoir der Natur anzapfen. Wenn nämlich Lebewesen, seien es Pflanzen oder Tiere, das Enantiomer eines Stoffes basteln, der dem gewünschten sehr ähnelt. So sehr, dass die Chemiker ihn nur noch ein wenig verändern müssen, um das gewünschte Molekül zu erhalten. Auf diese Weise gewinnt Degussa Aminosäuren und spezielle Zucker.

Manchmal führt jedoch kein kostengünstiger Weg zur gewünschten Form des Moleküls. In solchen Fällen greift man auf die älteste Methode zurück, um das störende Enantiomer loszuwerden: Man entfernt es aus dem Racemat, dem Gemisch der beiden Formen.

Doch die Racematspaltung muss verbessert werden. Für Bayer erledigt eine Anlage namens Simulated Moving Bed (SMB) diesen Job. In ihr fangen Chromatographiesäulen ein Enantiomer ab. Ein ausgeklügeltes System von Zu- und Abflüssen gaukelt dem flüssigen Enantiomerengemisch dabei vor, dass sich die Säulen gegen den Strom der Lösung bewegen. „So können wir die Enantiomeren viel besser trennen als mit dem konventionellen Verfahren“, sagt Reichelt.

„Neue Arzneimittel sollten möglichst enantiomerenrein auf den Markt kommen“, sagt Susanne Keitel, die beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn die Qualität neuer Medikamente überwacht. Die Forderung der Zulassungsbehörden bringt den Firmen baren Gewinn. Kurz vor Ablauf des Patentes für ein Medikament, das bislang als Mix der Enantiomeren über den Apothekertresen ging, beantragen die Hersteller erneut Schutz auf ihr Produkt – für die medizinisch wirksame Form. „Manchmal ist das nur Geldschneiderei“, so Keitel.

Das richtige Spiegelbild

Helfer aus Natur und Chemielabor

Mit welcher Methode Pharmaunternehmen Arzneimittel herstellen, entscheiden sie von Fall zu Fall. Die asymmetrische Synthese mit Katalysatoren liefert ein Rezept. Am metallischen Kern dieser Hilfsstoffe baumeln mehrere Liganden, Anhängsel des Kerns. Auch die beiden Moleküle, die miteinander reagieren sollen, heften sich daran. Die Nobelpreisträger haben bereits in den 70er und 80er Jahren Liganden für solche Katalysatoren gestaltet, die die beiden Moleküle in eine bestimmte Lage zueinander zwingen. Die Liganden sind selbst chiral und sorgen dafür, dass nur ein einziges Enantiomer entsteht.

Nicht anders wirken Enzyme, die daher auch Biokatalysatoren heißen. Sie bilden in biotechnischen Verfahren das richtige Enantiomer. Oft unterscheiden sie noch genauer zwischen den beiden Formen eines Moleküls. Allerdings eignen sie sich vor allem für Stoffe, die die Natur kennt.

Forscher heften zuweilen einen ebenfalls chiralen chemischen Baustein an das Molekül. Dieser Baustein verhindert dann wie die Anhängsel der Katalysatoren, dass das unerwünschte Enantiomer entsteht. Später wird der Hilfsstoff wieder abgespalten.

Gelingt es in der Synthese nicht, nur ein Enantiomer herzustellen, muss die Racematspaltung her. Auch hier benutzen die Chemiker chirale Helfer. Denn sie leiten die Lösung mit dem Enantiomeren-Gemisch über eine Chromatographiesäule, die mit einem chiralen Stoff überzogen ist. An diesen hängt sich ein Enantiomer besser als das andere. Der Trick beruht darauf, dass sich Enantiomere zwar chemisch und größtenteils auch physikalisch gleichen. Verbinden sie sich aber mit einem chiralen Stoff, entstehen Teilchen, die sich besser unterscheiden. Nach der Trennung hängen beide Enantiomere an verschiedenen Stellen der Säule, bestenfalls bleibt eines sogar in der Lösung.

Ein Beitrag von:

  • Bettina Reckter

    Bettina-Reckter

    Redakteur VDI nachrichten
    Fachthemen: Forschung, Biotechnologie, Chemie/Verfahrenstechnik, Lebensmitteltechnologie, Medizintechnik, Umwelt, Reportagen

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