Gesundheit

Aus dem Labor ans Bett des Patienten

Im Kampf gegen Krankheiten wie den Krebs, und auf der Suche nach besseren, gezielt wirkenden Medikamenten, setzen Mediziner ihre Hoffnung zunehmend auf DNA-Chips. Doch diese Chips werden in naher Zukunft nicht nur die Medizin revolutionieren.

Täglich erkranken Menschen an den Nebenwirkungen von Medikamenten – 22 000 sind es pro Jahr nach Angaben des Bundesgesundheitsministeriums in Deutschland. Die Stiftung Warentest schätzt sogar, dass 300 000 Menschen jährlich wegen unerwünschter Nebenwirkungen von Medikamenten ins Krankenhaus kommen. Zudem haben viele Medikamente nicht einmal die erhofften Wirkungen.
Patienten mit Volkskrankheiten, wie Krebs, sind davon besonders betroffen. „Bei vielen Tumoren“, so Prof. Christopher Poremba, „ist es bis heute trotz moderner diagnostischer und therapeutischer Verfahren schwierig, den Patienten mit den richtigen Medikamenten gezielt zu behandeln.“ Bisweilen reagieren auch nur Patienten mit speziellen genetischen Voraussetzungen auf bestimmte Medikamente.
Poremba ist Pathologe an der Universitätsklinik Düsseldorf und beschäftigt sich vor allem mit jenen Krebsarten, die Kinder befallen. Wie aber herausfinden, zu welcher Untergruppe einer Krebsart ein bestimmter Tumor gehört oder welche genetische Disposition ein krankes Kind mitbringt?
„Wir wissen bereits eine ganze Menge über Tumoren“, so Poremba, „aber oft lassen sich solche Fragen nur über langwierige Untersuchungen einzelner Gene beantworten.“
Jetzt wird das einfacher. Auf Porembas Arbeitstisch liegt ein kleiner Chip, in ein Gehäuse verkapselt, – ein Bio-Chip. „Mit diesen Chips wird es uns in naher Zukunft gelingen, die Art des Tumors zuverlässiger zu bestimmen und den Patienten so mit einer patienten-individualisierten Therapie besser zu helfen“, hofft der Mediziner. Denn mit diesen nur daumennagelgroßen Chips lassen sich tausende von Genen gleichzeitig und mit hoher Geschwindigkeit auf ihre Funktion hin untersuchen.
Bio-Chips sind die Hoffnungsträger im Kampf gegen Volkskrankheiten, wie den Krebs. Mit ihrer Hilfe können Mediziner erkennen, welche Gene in welchem Stadium der Krankheit aktiv („hochreguliert“) sind und welche nicht. So haben amerikanische Wissenschaftler festgestellt, dass bestimmte Patienten auf ein Leukämie-Präparat anspringen, andere nicht. Untersuchte man deren Zellen im Mikroskop, war kein Unterschied zwischen beiden Patientengruppen zu finden. Bei einer Bio-Chip-Analyse stellte sich jedoch heraus, dass sich bei den Patienten, die auf das Medikament ansprachen, knapp 100 Gene identifizieren ließen, die aktiv oder „hochreguliert“ waren.
Auch Poremba will zunehmend Gewebeproben seiner Krebspatienten, die er für die mikroskopische Diagnostik erhält, mit Bio-Chips untersuchen, um so frühzeitig die Tumoren nach ihrer genetischen Ausstattung einordnen und so die medikamentöse Behandlung optimieren zu können. Noch aber haben solche Untersuchungen in Porembas Arbeitsgruppe, wie auch international, nur experimentellen Forschungscharakter. Doch es ist nur eine Frage von wenigen Jahren, bis sie in die medizinische Routinediagnostik Einzug halten.
Poremba arbeitet überwiegend mit Chips des US-Marktführers Affymetrix, auf denen sich gut 30 000 Spots befinden. Jeder Spot repräsentiert ein Gen, alle 30 000 damit nahezu die Gesamtheit der menschlichen Gene, das Genom.
Man weiß aber, dass sich bei vielen Krebserkrankungen und anderen Krankheiten oft nur ein paar hundert oder noch weniger Gene gegenüber dem gesunden Zustand der Zelle verändern. Also liegt es nahe, sich auf diese Gene zu konzentrieren, wenn man mehr über die Krankheit wissen will. „Die Zukunft“, so Poremba, „gehört sicher den spezifischen Genchips“.
An ebensolchen Chips arbeitet die Firma Roche in ihren Forschungslaboren in Penzberg südlich von München. Mit einem kleinen Team entwickelt Dr. Bruno Frey hier einen Bio-Chip namens „Matrix-Array“ samt der dazugehörigen Analyseeinheit. „Unser Ziel ist es, dass Wissenschaftler sich bei uns ihre maßgeschneiderten DNA-Chips bestellen.“
Interessierte Wissenschaftler können dabei entweder selbst bestimmen, mit welcher DNA sie die Chips bestückt haben wollen, oder Frey und sein Team empfehlen ihnen auf der Basis ihres Know-how die relevante Fänger-DNA. Roche-Chips haben bis zu 1000 Spots.
Doch auch hier ist die Entwicklung noch lange nicht abgeschlossen. So sind die DNA-Sequenzen auf dem Roche-Chip, einem Oligo-Chip, durchschnittlich nur 35 Nukleotide lang. Aber ein komplettes Gen besteht aus gut 2000 Basenpaaren. „Welche Sequenzen ein Forscher für seine Experimente auswählt“, so Frey, „hängt von viel Erfahrung und komplizierten Algorithmen ab. Roche bietet dazu eine unterstütztende Software an.
Doch schon wird an Bio-Chips einer neuen Generation gearbeitet: den Protein-Chips. Während die DNA-Chips untersuchen, welche Gene an- und abgeschaltet sind, normal oder nicht-normal funktionieren und welche Gene für ein bestimmtes Krankheitsbild charakteristisch sind, gehen die Protein-Chips einen Schritt weiter: Sie analysieren die Funktion der Proteine, die Aufbau, Stoffwechsel und Kommunikation von Zellen regulieren.
 Auch hier sind deutsche Unternehmen mit vorn dabei, wie das Münchner Start-up nanotype, das unter dem Namen C-FIT ein Verfahren entwickelt hat, bei dem die fluoreszensmarkierten Nachweisantikörper nicht über den Chip fließen, sondern auf einem zweiten Chip aufgebracht sind, der auf den Fänger-Chip gepresst wird. „Wenn man sich für Signalprozesse in der Zelle interessiert“, so Dr. Hauke Clausen- Schaumann von nanotype, „dann kommt man an Protein-Chips nicht vorbei.“
Noch aber sind DNA-und Protein-Chips vor allem Werkzeuge der molekularbiologischen Grundlagenforschung, die helfen, das Funktionieren der Gene in unterschiedlichen Zellstadien zu untersuchen. Doch es wird nicht mehr lange dauern, bis Bio-Chips überall dort eine zentrale Rolle spielen, wo es um molekularbiologische Fragestellungen geht: Schon heute sind Gen-Chips verfügbar, die charakteristische DNA-Fragmente von pathogenen Keimen als Fänger haben, um Mikroorganismen in Lebensmitteln, im Abwasser oder in Gewebeproben nachzuweisen. Das US-Unternehmen Nanogen will seine DNA-Chips einsetzen, um Krankheitserreger zu identifizieren, die in der biologischen Kampfführung verwendet werden.
Entsprechend zuversichtlich sind die Marktprognosen: BioInsight etwa erwartet, dass der weltweite Umsatz von Biochips von 180 Mio. Dollar im Jahr 1999 bis 2005 auf fast 1 Mrd. Dollar anschwillt. Marktführer ist das US-Unternehmen Affymetrix, das vor allem Oligo-Chips herstellt. In Deutschland gibt es derzeit gut ein Dutzend junge Bio-Chip-Unternehmen, die entweder, wie Nanotype, Technologien anbieten oder spezielle Anwendungen.
Aber es gibt auch warnende Stimmen. Mit Bio-Chips, so das Büro für Technikfolgenabschätzung des Deutschen Bundestages (TAB), lassen sich in naher Zukunft schnell und flächendeckend genetisch bedingte Überempfindlichkeiten gegenüber bestimmten Stoffen diagnostizieren. Wenn aber problemlos bei jedem Menschen seine Disposition zu Krankheiten oder seine Empfindlichkeit gegenüber Umwelt-stoffen feststellbar ist, dann ist auch denkbar, dass sich Versicherungen und Arbeitgeber dieses Wissen zunutze machen. Damit, so die Düsseldorfer Sozialmedizinerin Prof. Angela Brand, ändere sich möglicherweise auch die Einstellung unser Gesellschaft zu einer „solidarischen Risikoabwehr“.
Diese Gefahr leugnet auch Poremba nicht. „Aber die Chancen dieser neuen Technologie für den Patienten sind enorm. Und wir fangen bei den Bio-Chips gerade erst einmal an, uns aus den Forschungslaboren ans Bett der Patienten zu bewegen.“ W. MOCK

Bio-Chips
Fänger entschlüsseln Funktion der Gene
Biochips, auch Gen- oder DNA-Chips oder Bio-/DNA-Arrays genannt, unterteilen sich grob in zwei Klassen: Die DNA-Chips und die Protein-Chips. Bei den DNA-Chips unterscheidet man die Oligonukleotid-Chips und die cDNA-Chips. Auf den Oligo–Chips sind 30 000 und mehr Spots. Die Größe eines solchen Spots beträgt 50 µm2 bis 100 µm2. Auf jedem Spot sind bis zu 108 kurze (20 bis 60 Basenpaare), einsträngige DNA-Oligonukleotide (so genannte Fänger) definiert aufgebracht. Sie repräsentieren jeweils ein Gen. Bei den selteneren cDNA-Chips verwendet man lange Nukleotidketten (100 bis 4000 Basenpaare). Aufgebracht auf die Spots wird die DNA durch fotolithografische Verfahren oder ein dem Tintenstrahldrucken ähnliches Verfahren. Das Chip-Material ist in der Regel Glas. Zum Test wird aus dem zu untersuchenden Gewebe die mRNA (messenger RNA) isoliert, mit einem fluoreszierenden Marker versehen und auf den Chip aufgebracht („hybridisiert“). Auf dem Chip bindet sich diese mRNA dann spezifisch an die fixierte Fänger-DNA zu DNA-Doppelsträngen. Dann werden die Chips „gewaschen“, die Bindungen werden über den Marker mittels Laser und Kamera ausgelesen. Die aktiven Gene leuchten. So erkennt man, welche Gene im untersuchten Zellgewebe „angeschaltet“, aktiv sind. moc

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